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새로운 검사도구가 난소암약물의 개발을 가속시킨다.

TYPE. DATE. 2015.08.20 NAME. 관리* FILES. 6.jpg

New screening tool could speed development of ovarian cancer drugs

새로운 검사도구가 난소암약물의 개발을 가속시킨다. 



* 정확한 내용을 알려드리기 위해 원문과 번역문을 함께 알려드리겠습니다. 


University of Chicago Medicine researchers have built a model system that uses multiple cell types from patients to rapidly test compounds that could block the early steps in ovarian cancer metastasis. Their three-dimensional cell-culture system, adapted for high-throughput screening, has enabled them to identify small molecules that can inhibit adhesion and invasion, preventing ovarian cancers from spreading to nearby tissues.

시카고의대 연구자들은 모델체계를 만들었는데 환자로부터 많은 종류의 세포를 사용하여 난소암전이의 초기단계를 막을 수 있는 복합물을 빨리 검사하는 것이다. 이들의 3차원 세포배양체계는 고용량검사를 사용하여 난소암이 이웃의 조직으로 퍼지는 것을 막는 부착과 침습을 억제할 수 있는 작은 분자를 찾는 것이다. 


<시카고 대학교>


The study, published online February 5, 2015, in the journal Nature Communications, is the first to describe a high-throughput screening drug-discovery platform for ovarian cancer that mimics the structural organization and function of human tissue. The model reconstructs the surfaces of the omentum and the peritoneum, membranes that line the abdominal cavity, which are the most frequent sites of ovarian cancer metastasis.

연구는 2015년 2월 5일 자연의사소통잡지의 온라인에 발표되었다. 인간조직의 구조적 조지기화와 기능을 닮은 난소암에 대한 고용량검사 약물발견 플랫폼에 대해 처음으로 기술하였다. 모델은 장막과 복강에 있는 막인 복막의 표면을 재구성하였다. 이 막들은 난소암 전이의 가증 흔한 부위이다.  


"Visualizing how cancer cells interact with a tumor microenvironment that accurately reflects the complex biology of ovarian cancer should help us understand the mechanisms underlying metastatic progression as well as identify new therapeutics that can inhibit this process," said clinical gynecologic oncologist Ernst Lengyel, MD, PhD, senior author of the study and a professor of obstetrics and gynecology at the University of Chicago.

“어떻게 암세포가 난소암의 복잡한 생물학을 정확히 반영하는 종양미세환경과 상호작용을 하는지 보여주는 것은 기저의 전이 진행의 기작을 이해하는데 도움을 줄 뿐 아니라 이런 과정을 억제할 수 있는 새로운 치료를 찾는데도 도움을 준다.”고 Ernst Lengyel은 말한다. (임상부인종양학, 의사, 박사, 연구의 선임저자, 시카고대학 산부인과 교수) 


This is a long overdue step forward for ovarian cancer therapy. The current treatment for metastatic ovarian cancer is surgery and chemotherapy, which has a low five-year survival rate. Although recently approved therapies can increase progression-free survival by a few months, "we think this novel screening system has the potential to uncover new, more effective medications that could be targeted more specifically at a patient's cancer," Lengyel said.


이것은 난소암치료를 위해 오래전에 했어야 할 일이다. 전이난소암에 대한 현재의 치료는 수술과 항암제치료이다. 5년 생존률이 낮아서 수개월이다. 비록 최근에 승인된 치료가 몇 개월의 진행없는 생존을 증가시킬 수 있지만 “우리는 이 새로운 검사시스템이 환자에 보다 특이적으로 표적이 될 수 있는 새롭고 보다 효과적인 약을 개발할 잠재력이 있다고 생각한다.”고 Lengyel은 말한다. 




Each year about 21,290 women in the United States will be diagnosed with ovarian cancer and about 14,180 women will die from the disease. Ovarian cancer is aggressive and is rarely detected at an early stage. Tumors that form in the ovary or fallopian tube typically travel through the peritoneal fluid to the surfaces of other abdominal organs. Metastatic tumors are usually confined to the abdominal cavity and initially cause few symptoms.

미국에서 약21,290의 여성이 매년 난소암으로 진단되고 약 14,180명이 이 질환으로 사망한다. 난소암은 공격적이고 조기에 거의 진단되지 않는다. 난소와 나팔관에 형성된 종양은 전형적으로 복막액을 통해 다른 복강기관으로 이동한다. 전이종양은 보통 복강에 한정되고 조기에는 거의 증상이 없다.  


To assemble their model, the researchers collected non-cancerous omental tissue from patients undergoing abdominal surgery. In the laboratory, they isolated and cultured mesothelial cells and fibroblasts, two of the predominant cell types found in omental tissue. Then they combined these cells with extracellular matrix proteins to generate a multi-layered cell-culture model.

이들 모델을 만들기위해 연구자들은 복강수술을 한 환자의 비암성장막조직을 모았다. 실험실에서 중피세포와 섬유아세포를 추출하여 배양을 하였다. 이 두세포는 장막조직에서 주로 발견되는 종류이다. 그리고 이 세포들을 다층세포배양모델을 만들기위해 세포외기질단백질과 함께 하였다. 




The authors were able to miniaturize their model for use in high-throughput screening (HTS), a drug discovery process that can quickly determine the biological or biochemical activity of thousands of compounds. Because HTS has traditionally been performed on an unrealistic platform -- monolayers of cancer cells cultured on plastic surfaces -- many drugs that seemed promising in initial screens proved ineffective in clinical testing.

저자는 수천개의 복합물에서 생물학적이거나 생화학적작용을 빨리 정할 수 있는 약물발견과정인 고용량검사를 사용하여 그들의 모델을 축소화하였다. HTS는 전통적으로 비현실적인 플랫폼으로 수행되어서 즉 플라스틱표면에 암세포의 단층이 배양되어서 초기검사에 좋았었던 많은 약물이 임상시험에서는 효과가 없는 것으로 판명되었다.  


So the researchers developed a new system that better reflects human biology and is specific to ovarian cancer. Instead of growing cancer cells on plastic, they inserted a multi-layered omental tissue culture model into each well of a 384-well or 1536-well HTS platform.

그래서 연구자들은 인간생물학을 잘 반영하고 난소암에 특이적인 새로운 시스템을 개발하였다. 플라스틱에서 암세포가 자라는 대신에 384-방 혹은 1536방HTS플랫폼인 다층장막조직모델을 집어넣었다. 




Next, ovarian cancer cells, expressing a fluorescent marker to distinguish them from the other cells, were added. Then the wells were exposed to a library of small-molecule compounds. The numbers of ovarian cancer cells that adhered to and invaded the HTS model were counted, and the inhibitory potential of each compound evaluated.

다음으로 난소암세포는 다른 세포와 구별되는 형광마커를 발현하게하여 초가하였다. 그리고 방은 작은분자복합물의 보관물에 모출시켰다. HTS모델에 부착하여 침습한 난소암세포의 숫자를 세어서 각 복합물의 억제력을 평가하였다.  


In a primary screen, the researchers identified 17 compounds that inhibited cancer cell adhesion and invasion by at least 75 percent. Six of these compounds were active in a dose-response relationship in three distinct ovarian cancer cell lines. Four compounds significantly inhibited key ovarian cancer cell functions in the early steps of metastasis at low doses.

일차검사에서 연구자들은 적어도 75%의 암세포모착과 침습을 억제한 17개의 복합물을 찾았다. 이들 복합물 중에서 6개는 3개의 분리된 난소암계열에서 용량반응관계적으로 활성을 가졌다. 4개 복합물은 적은 용량으로 조기단계에서 핵심 난소암 기능을 유의하게 억제하였다.  


The research team confirmed those results by testing the four compounds at a low dose in mice injected with ovarian cancer cells. Remarkably, all four compounds inhibited metastasis. Two compounds more than doubled survival. In a follow-up study, one of the compounds -- beta-escin, isolated from the seed of the Chinese horse chestnut -- inhibited tumor growth and metastasis by 97 percent.

연구팀은 4개 복합물을 적은 용량으로 난소암세포를 가진 쥐에 주사하는 시험을 하여 이런 결과를 확인하였다. 놀랍게도 4개 모든 복합물이 전이를 억제하였다. 2개 복합물은 2배 이상의 생존을 보였다. 추적연구에서 한 복합물인 베타에스신은 중국마로니에열매씨에서 추출하였는데 97%에서 종양의 성장과 전이를 억제하였다. 




"This study was based on our initial tests of 2,420 compounds," said first author Hilary Kenny, PhD, a research associate (assistant professor) in obstetrics and gynecology at the University of Chicago. "Our model has since been used to test more than 68,000 compounds. This could exceed 100,000 by the end of this year. We are learning to identify compounds with similar structures and functions that may be important for inhibiting key steps in metastasis."

“이 연구는 2,420 복합물의 초기 검사에 기반을 두었다. 우리 모델은 68,000복합물 이상을 검사하였었다. 올해 말까지 10만이 넘을 것이다. 우리는 전이의 핵심단계를 억제하는데 중요할 수 있는 유사한 구조와 기능을 가진 복합물을 찾기 위해 노력할 것이다.”라고 Hilary Kenny는 말한다. (첫저자, 박사, 시카고대학 산부인과 연구교수) 


This project emerged as a result of the patient-oriented approach taken by the researchers and clinicians. It is "an important step towards personalized medicine, as described in the new precision medicine initiative proposed by President Obama," Kenny said. "In the future, organotypic models that reflect the unique biology of individual patients could be used in screening. Therefore, personalized high-throughput screening platforms could enable the identification of effective therapeutics for each patient. This is exactly how personalized medicine is supposed to work."

이 계획은 연구자와 임상의에 의한 환자중심접근의 결과로 생긴 것이다. 이것은 “개인치료의 중요한 단계이다. 오바마 대통령에 의해 제안된 새로운 정확한 의학 이니시어티브에서 기술되었다. 미래에는 개인 환자의 독특한 생물학을 반영하는 기관형성모델이 검사에 사용될 것이다. 그래서 개인화된 고용량검사 플랫폼이 각 환자의 효과적인 치료를 찾을 수 있을 것이다. 이것은 정확하게 어떻게 개인화된 의학이 작용할 거시냐이다.”라고 Kenny는 말한다.