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뇌암에 대한 개인세포치료의 발달을 펜실베니아의대연구자들이 기술하였다.

TYPE. DATE. 2015.07.22 NAME. 관리* FILES. 4.jpg

Penn Medicine Study Describes Development of Personalized Cellular Therapy for Brain Cancer

뇌암에 대한 개인세포치료의 발달을 펜실베니아의대연구자들이 기술하였다. 

 

* 정확한 내용을 알려드리기 위해 원문과 번역문을 함께 알려드리겠습니다.  

 



 

 

Preclinical Study Results Pave the Way for Newly Opened Clinical Trial of Immune Cells Engineered to Attack Protein Found on Tumors in 30 Percent of Patients with Glioblastoma

전임상연구결과는 교모세포종의 30%에서 종양에서 발견된 단백질을 공격하도록 공학처리된 면역세포의 새로 열린 임상시험방법의 길을 닦았다. 

 

 

Immune cells engineered to seek out and attack a type of deadly brain cancer were found to be both safe and effective at controlling tumor growth in mice that were treated with these modified cells, according to a study published in Science Translational Medicine by a team from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and the Novartis Institutes for BioMedical Research. The results paved the way for a newly opened clinical trial for glioblastoma patients at Penn.

치명적인 뇌암의 종류를 찾아서 공격하도록 공학처리된 면역세포는 이런 조절된 세포로 치료된 쥐에서 종양성장을 조절하는데 안전하고 효과적임을 발견하였다. 펜실베니아 페럴맨의대와 생명의학연구를 위한 노바티스의 팀에 의해 과학해석잡지에 2015년 2월 발표된 연구이다. 결과는 펜실베니아에서의 교모세포종환자를 위한 새로 열린 임상시험을 위한 길로 닦고있다. 

 


 
 

 

“A series of Penn trials that began in 2010 have found that engineered T cells have an effect in treating some blood cancers, but expanding this approach into solid tumors has posed challenges,” said the study’s senior author, Marcela Maus, MD, PhD, an assistant professor of Hematology/Oncology in Penn’s Abramson Cancer Center. “A challenging aspect of applying engineered T cell technology is finding the best targets that are found on tumors but not normal tissues. This is the key to making this kind of T cell therapy both effective and safe.”

“2010년에 시작한 일련의 펜실베니아시험에서 공학저리된 T세포가 일부 혈액암을 치료하는데 효과가 있음을 발견하였지만 이런 접근을 고형암에 확장시키는 것은 어려움에 처하였다.”고 Marcela Maus는 말한다. (연구의 선임저자, 의사, 박사, 펜실베니아 아브람슨암센터혈액학과 종양학의 조교수) “공학처리T세포기술을 적용하는데 있어서의 도전적인 면은 종양에서는 발견되지만 정상세포에는 없는 사장 좋은 표적을 찾는 것이다.이것은 이런 종류의 T세포를 효과적이고 안전하게 만드는 데 핵심적이다.” 

 

The new preclinical study, conducted in collaboration with Hideho Okada, MD, PhD and his colleagues at the University of Pittsburgh, details the design and use of T cells engineered to express a chimeric antigen receptor (CAR) that targets a mutation in the epidermal growth factor receptor protein called EGFRvIII, which is found on about 30 percent of glioblastoma patients’ tumor cells. More than 22,000 Americans are diagnosed with glioblastoma each year. Patients whose tumors express the EGFRvIII mutation tend to have more aggressive glioblastomas. Their tumors are less likely to respond favorably to standard therapies and more likely to recur following those treatments.

새로운 전임상연구는 Hideho Okada (의사, 박사, 피츠버그대학)와 동료들과 협조하여 수행하였는데 교모세포종 환자의 종양세포의 약 30%에서 발견되는 EGFRvIII이라 불리는 상피성장인자의 돌연변이를 표적으로하는 키메릭항원수용체(CAR)를 발현하도록 고안을 세밀하게하고 공학처리된 T세포를 사용하였다.2만2천명이상의 미국인이 매년 교모세포종으로 진단된다. 종양이 EGFRvIII돌연변이를 발현한 환자는 보다 공격적인 교모세포종을 가지는 경향이 있다. 이들 종양은 표준치료에 반응이 좋은 것 같지않다. 

 


 
 

 

“Patients with this type of brain cancer have a very poor prognosis. Many survive less than 18 months following their diagnosis,” said M. Sean Grady, MD, the Charles Harrison Frazier Professor and chair of the department of Neurosurgery. “We’ve brought together experts in an array of fields to develop an innovative personalized immunotherapy for certain brain cancers.”

“이런 종류의 뇌암환자는 매우 나쁜 예후를 가진다. 많은 생존자들이 진단후 18개월보다 적다.”라고 M. Sean Grady는 말한다. (의사, 찰스해리슨프래지어교수, 신경외과 학과장) “우리는 어떤 뇌암에 대한 개인화된 혁신적인 면역치료를 개발하기위한 일련의 영역에서 전문가들과 함께 했다.” 

 

The new trial is led by Donald M. O’Rourke, MD, an associate professor of Neurosurgery, who oversees an interdisciplinary collaboration of neurosurgeons, neuro-oncologists, neuropathologists, immunologists, and transfusion medicine experts.

새로운 시험은 Donald M. O’Rourke에 의해 주도되었다.(의사, 신경외과 조교수, 신경외과, 신경종양학자, 신경병리학자, 면역학자, 수혈의학전문가의 다학제협동을 전망하였다) 

 

Maus describes the genesis of the new results as a “to ur de force,” in terms of the range of experiments performed to characterize the EGFRvIII CAR T cell. First, the team developed and tested multiple antibodies, or what immunologists call single-chain variable fragments (scFv), which bind to cells expressing EGFRvIII on their surface. The scFvs recognizing the mutated EGFRvIII protein must be rigorously tested to confirm that they do not also bind to normal, non-mutated EGFR proteins, which are widely expressed on cells in the human body.  

Maus는 EGFRvIII CAR T세포를 특징화를 수행하려는 실험의 범위의 관점에서 “절묘한 솜씨”로서 새로운 결과의 유전을 기술하였다. 첫째로 팀은 다항체를 개발하고 시험하거나 면역학자들이 단일쇄 변이부분(scFv)이라 부르는 것으로 표면의 EGFRvIII을 발현하는 세포에 결합한다. scFv는 돌연변이된 EGFRvIII 단백질을 인지하는데 인간시체의 세포에서 광범위하게 발현되는 정상의 비돌연변이된 EGER단백질과 결합하지 않는다는 것을 획인하려고 열심히 시험해야만 한다. 

 


 
 

 

The researchers then generated a panel of humanized scFvs and tested their specificity and function in CAR modified T cells. (Humanized scFvs are molecularly changed from their origins in non-human species to increase their similarity to human antibodies.) Out of the panel of humanized scFvs that were tested, the researchers selected one scFv to explore further based on its binding selectivity for EGFRvIII over normal non-mutated EGFR. They also evaluated the EGFRvIII CAR T cells in an assay utilizing normal EGFR-expressing skin cells in mice grafted with human skin. They found that the engineered EGFRvIII CAR T cells did not attack cells with normal EGFR in this model.

연구자들은 그래서 인간화 scFvs의 패널을 만들었고 CAR조절T세포에서 이들의 특이성과 기능을 시험하였다.(인간화 SCFvs는 분자자적으로 비인간종에서 원천을 바꾸어서 인간항체와 유사성을 증가시켰다.)검사된 인간화 scFvs의 패널에서 연구자들은 한가지 scFvs만을 선택하여 정상비돌연변이EGFR을 넘어선 EGFRvIII에 결합 선택성에 기반을 두어 더 탐색을 하였다. 또한 그들은 인간피부를 이식한 쥐에서 정상EGFR발현피부세포를 사용한 분석에서 EGFRvIII CAR T세포를 평가하였다. 그들은 공학처리된 EGFRvIII CAR T세포가 이 모델에서 정상 EGFR을 공격하지 않음을 발견하였다.  

 

The lead scFv was then tested for its anti-cancer efficacy. Using human tumor cells, the scientific team determined that the EGFRvIII CAR T cells could multiply and secrete cytokines in response to tumor cells bearing the EGFRvIII protein. Importantly, the researchers found that the EGFRvIII CAR T cells controlled tumor growth in several mouse models of glioblastoma, as measured by magnetic resonance imaging (MRI) and luminescence of tumors in the mouse brains. In the mouse model, the EGFRvIII CAR T cells caused tumor shrinkage when measured by MRI and were also effective in eliminating tumors when administered in combination with temozolomide chemotherapy that is used to treat patients with glioblastoma.

그리고 주도적ScFv는 이들의 항암작용을 시험하였다. 인간종양세포를 사용하여 과학자팀은  EGFRvIII CAR T세포가 EGFRvIII단백질을 가진 종양세포에 반응하여 복제되고 사이토카인을 분비하는 것을 알았다. 중요한 점은 연구자들이 EGFRvIII CAR T가 교모세포종의 여러 쥐모델에서 종양성장을 조절하였고 이것은 쥐의 뇌에대한 MRI와 종양발광법으로 측정하였다. 쥐모델에서 EGFRvIII CAR T세포가MRI로 측정시 종양수축을 가져왔고 교모세포종환자를 치료하는데 사용되는 테모졸로미드와의 병용으로 준 경우 종양을 제거하는데 효과가 있었다. 

 


 
 

 

On the basis of these preclinical results, the investigators designed a phase 1 clinical study of CAR T cells transduced with humanized scFv directed to EGFRvIII for both newly diagnosed and recurrent glioblastoma patients carrying the EGFRvIII mutation. “There are unique aspects about the immune system that we’re now able to utilize to study a completely new type of therapy,” said O’Rourke.

이런 전임상결과에 기반을 두어서 연구자들은 EGFRvIII돌연변이를 가지는 새로 진단된 그리고 재발한 교모세포종환자를 위한 EGFRvIII에 대한 인간화 SCFv를 형질전달한 CAR T세포의 임상1상연구를 고안하였다. “이것은 완전히 새로운 종류의 치료를 연구하는데 사용될 수 있는 면역체계의 독특한 면이다.”라고 O’Rourke는 말한다.  

 

The investigational approach begins when some of each patient’s T cells are removed via an apheresis process similar to dialysis, the cells are engineered using a viral vector that programs them to find cancer cells that express EGFRvIII. Then, the patient’s own engineered cells are infused back into their body, where a signaling domain built into the CAR promotes proliferation of these “hunter” T-cells. In contrast to certain T cell therapies that also target some healthy cells, EGFRvIII is believed to be found only on tumor tissue, which the study’s leaders hope will minimize side effects.

연구접근은 각 환자의 일부 T세포는 투석과 유사하게 성분채집과정을 통해 제거하는 것으로 시작하였다. 세포를 EGFRvIII를 발현하는 암세포를 찾는 프로그램화을 바이러스벡터를 사용하여 공학처리하였다. 그리고 환자 자신의 공학처리된 세포를 다시 주사하여 이런 “사냥”T포의 증식을 촉진하는 CAR를 위한 신호도메인을 만들었다. 일부 건강한 세포를 또한 표적으로하는 다른 T세포치료와는 대비되게 EGFRvIII는 오로지 종양세포에서만 발견되는 것으로 믿어져서 연구의 주도자들은 부작용을 줄일 것으로 희망한다. 

 


 
 

 

The new trial will enroll 12 adult patients whose tumors express EGFRvIII, in two groups: One arm of 6 patients whose cancers have returned after receiving other therapies, and one arm of 6 patients who are newly diagnosed with the disease and still have 1 cm or more of tumor tissue remaining after undergoing surgery to remove it.

새로운 실험은 종양이 EGFRvIII를 발현한 12명의 성인환자가 참여하였다.다른 치료를 받은 후에 암이 다시 생긴 6명이 한 축이고 질환을 새로 진단된 그리고 제거를 한 수술을 한 후에 남아있는 종양조직이 1cm이상인 6명이 또 한축이다.  

 

The clinical trial is sponsored by Novartis. In 2012, the University of Pennsylvania and Novartis announced an exclusive global research and licensing agreement to further study and commercialize novel cellular immunotherapies using CAR technologies. The STM study is the first pre-clinical paper developed within the Penn-Novartis alliance, with Penn and Novartis scientists working collaboratively. Ongoing clinical trials evaluating a different type of Penn-developed CAR therapy known as CTL019 have yielded promising results among some patients with certain blood cancers. In July 2014, the FDA granted CTL019 its Breakthrough Therapy designation for the treatment of relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia in both children and adults.

임상시험은 노바티스가 후원하였다. 2012년 펜실베니아대학과 노바티스는 계속적인 연구와 CAR기술을 사용한 새로운 세포면역치료의 상업화에 대한 독점적글로벌연구와 라이선스계약을 선언하였다. STM연구는 펜과 노바티스연맹안에서의 펜과 노바티스 과학자들이 협동으로 한 첫 번째 전임상논문이다. CTL019라 알려진 펜-개발 CAR 치료의 여러 종류를 평가하는 진행 중인 임상시험에서 일부 혈액암을 가진 일부 암환자중에서 좋은 결과를 얻었다. 2014년 7월 FDA는 아동과 성인에서 재발과 난치성 급성 림프성 백혈병의 치료를 위하여 고안된 돌파치료로 CTL019를 승인하였다. 

 

 


 

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